本发明属于医药技术领域，本发明公开了依达拉奉的药物组合物，具体涉及药物组合物含有依达拉奉、氯化钠、有机酸、L-半胱氨酸盐酸盐一水合物。该药物组合物制备的输液制剂，经过稳定性研究表明，具有更好的稳定性，质量更加优秀。
1.一种含式Ⅰ化合物的药物组合物，其特征在于药物组合物组成为：式Ⅰ化合物依达拉奉30重量份，有机酸35-45重量份，L-半胱氨酸盐酸盐一水合物20重量份，氯化钠680重量份，注射用水；其中有机酸为枸橼酸和L-谷氨酸，枸橼酸与L-谷氨酸的重量比为1:0.1-0.35；ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="507"/>
2.根据权利要求1所述的一种含式Ⅰ化合物的药物组合物，其中枸橼酸与L-谷氨酸的重量比为1:0.25。
3.根据权利要求1所述的一种含式Ⅰ化合物的药物组合物，其特征在于药物组合物被制备成药物制剂。
4.根据权利要求3所述的一种含式Ⅰ化合物的药物组合物，其中药物制剂为输液制剂。技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有活性成分依达拉奉的药物组合物。xa0
背景技术
依达拉奉，其化学名为：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，结构式：xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="491"/>分子式：C₁₀H₁₀N₂Oxa0xa0xa0xa0xa0分子量：174.20xa0自由基清除剂在以脑梗塞为主的各类脑卒中治疗中的神经保护作用日益受到重视。依达拉奉为强效自由基清除剂，可抑制再灌注引起的大量自由基和脂质过氧化物的产生，从而保护脑组织，减轻脑神经症状，促进神经功能恢复。研究表明，依达拉奉在多种脑梗塞后脑水肿的动物模型中具有强大的自由基清除作用，可抑制多种自由基和脂质过氧化物的产生，明显减小梗塞面积，减轻梗塞后脑水肿，改善神经元缺失，起到脑组织保护作用。xa0该药与临床常用的溶栓、抗凝药物不同，不干预机体凝血系统和纤溶系统活性，在脑血栓、脑栓塞急性期治疗显示了确切疗效及优越的安全性能，尤其对于伴有出血倾向的脑梗塞患者，该药更是具有独特的优越性。xa0由于依达拉奉易氧化，因此在依达拉奉的制剂中均加入了抗氧剂以防止依达拉奉的氧化降解，均加产品的稳定性。现已有上市的依达拉奉制剂为依达拉xa0奉注射液，使用时加入到氯化钠输液中。依达拉奉注射液在配制时均加入了抗氧剂亚硫酸钠或亚硫酸氢钠，以增加产品的稳定性。由于亚硫酸氢钠是酸性物质，在水溶中会电离出氢离子，而氢离子达到一定浓度时，药液注射到体内时对皮肤的刺激性很大，而且氢离子浓度越大，产生的疼痛感越强。自1980年以来，越来越多的有关亚硫酸盐的临床副作用的报告引起了科学家们的普遍重视，促使他们在亚硫酸盐的安全性方面做了较为深人的研究。据报道，至1987年FDA已受到约500个由亚硫酸盐引起不良反应的报告，包括12个死亡病例。临床上最常见的有关副反应是亚硫酸盐过敏，症状是支气管痉挛、喘鸣、呼吸困难、恶心、喉部水肿、低血压、休克，甚至死亡。据流行病学的调查发现，哮喘病人对亚硫酸盐最为敏感，约有10师的哮喘病人可能对其过敏，美国《儿科学》杂志报道，对29个有慢性哮喘史的儿童的调查结果，有19人(占66%)被证明有焦亚硫酸盐过敏症。另外在所有亚硫酸盐的副作用报告中，有30%来自于无哮喘病史的病人。xa0
发明内容
基于上述原因，我们研究发现一种新的依达拉奉的药物组合物，该药物组合物含有依达拉奉、氯化钠、有机酸、L-半胱氨酸盐酸盐一水合物，研究表明，有机酸采用枸橼酸，或者枸橼酸与L-谷氨酸，该药物组合物制备的输液制剂，经过稳定性研究表明，具有更好的稳定性，质量更加优秀。xa0本发明通过下述技术方案实现的。xa0一种含式Ⅰ化合物的药物组合物，其中药物组合物含有式Ⅰ化合物、氯化钠、有机酸、L-半胱氨酸盐酸盐一水合物，式Ⅰ化合物为依达拉奉xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="528"/>上述所述的一种含式Ⅰ化合物的药物组合物，其中药物组合物为：式Ⅰ化合物（依达拉奉）30重量份，有机酸35-45重量份，L-半胱氨酸盐酸盐一水合物20重量份，氯化钠680重量份，注射用水。xa0上述所述的一种含式Ⅰ化合物的药物组合物，其中有机酸为枸橼酸。xa0上述所述的一种含式Ⅰ化合物的药物组合物，其中有机酸进一步有限为枸橼酸和L-谷氨酸xa0上述所述的一种含式Ⅰ化合物的药物组合物，其中枸橼酸与L-谷氨酸的重量比为1:0.1-0.35。xa0上述所述的一种含式Ⅰ化合物的药物组合物，其中枸橼酸与L-谷氨酸的重量比为1:0.25。xa0上述所述的一种含式Ⅰ化合物的药物组合物制备的药物制剂。xa0上述所述的一种含式Ⅰ化合物的药物组合物制备的药物制剂，其中药物制剂为输液制剂。xa0xa0本发明所述依达拉奉原料购自河北医科大学制药厂（批号20130416）（依达拉奉含量为100.09%，杂质Ⅰ含量为未检出，总杂质含量0.11%）xa0一、药物组合物筛选试验Ⅰxa0试验1组：依达拉奉3g，枸橼酸3g，L-半胱氨酸盐酸盐一水合物2g，氯化钠68g，注射用水5000mL。xa0试验2组：依达拉奉3g，枸橼酸3.5g，L-半胱氨酸盐酸盐一水合物2g，xa0氯化钠68g，注射用水5000mL。xa0试验3组：依达拉奉3g，枸橼酸4.0g，L-半胱氨酸盐酸盐一水合物2g，氯化钠68g，注射用水5000mL。xa0试验4组：依达拉奉3g，枸橼酸4.5g，L-半胱氨酸盐酸盐一水合物2g，氯化钠68g，注射用水5000mL。xa0试验5组：依达拉奉3g，枸橼酸5.0g，L-半胱氨酸盐酸盐一水合物2g，氯化钠68g，注射用水5000mL。xa0制备方法：称取0.2g活性炭加注射用水调节器成糊状备用；称取氯化钠、枸缘酸、L-半胱氨酸盐酸盐一水合物，加入加热至70-80℃4500mL注射用水，搅拌溶解，再加依达拉奉搅拌溶解，加炭糊搅匀静置20分钟，过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜过滤，补加剩余注射用水，灌装到50ml输液瓶中，通N₂，熔封，121℃热压灭菌10分钟（表压压力0.03MP），得到依达拉奉输液剂。xa0试验方法：取上述制剂，在高温60℃、光照（5000lx）条件下放置10天，分别于5、10天后取样测定杂质和含量。xa0【含量测定】xa0照高效液相色谱法（中国药典2010xa0年版二部附录Ⅴxa0D）测定。xa0色谱条件与系统适用性试验xa0用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/Lxa0磷酸二氢铵溶液（用20%磷酸溶液调节pHxa0值至3.5）-甲醇（50xa0:xa050）为流动相；检测波长为245nm。分别取依达拉奉与杂质Ixa0对照品各适量，加甲醇溶解并稀释制成每1mlxa0中各约含0.5μgxa0的混合溶液，取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，依达拉奉峰与杂质Ixa0峰的分离度应大于8.0。xa0测定法xa0精密量取本品适量，用流动相稀释制成每1mlxa0中约含依达拉50μgxa0的溶液，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取依达拉奉对照品xa0适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1mlxa0中约含50μgxa0的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。xa0杂质I:xa0xa0化学名称：xa03,3’-二甲基-1,1’-二苯基-1H,1’H-[4,4’-联吡唑]-5,5’-二醇。xa0英文名称：xa03,3’-dimethyl-1,1’-Diphenyl-1H,1’H-[4,4’-Bipyrazolyl]-5,5’-diol。xa0【杂质测定】取制剂，用流动相稀释制成每xa01mlxa0中约含依达拉奉xa00.5mgxa0的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相稀释制成每xa01mlxa0中含依达拉奉xa00.5μgxa0的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液xa020μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的xa020％，精密量取供试品溶液与对照溶液各xa020μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的xa07xa0倍。杂质I含量小于等于0.1%，总杂质小于等于1.2%。xa0试验结果：见表1、表2。xa0表1xa0各试验组制剂高温试验结果xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>表2xa0各试验组制剂强光试验结果xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>试验小结：上述试验表明，采用药物组合物中枸橼酸的重量份在3重量份时、5重量份时，杂质I的含量、总杂的含量在不符合质量要求，而3.5重量份至4.5重量份时，xa0杂质I的含量小于0.1%、总杂的含量小于1.2%，符合质量要求。xa0上述试验中，试验2组至试验5组的制剂虽然符合质量标准，但为了获得更加优秀的产品质量，我们继续针对药物组合物进行研究。xa0二、药物组合物筛选试验Ⅱxa0试验1组：依达拉奉3g，乳酸4.0g，L-半胱氨酸盐酸盐一水合物2g，氯化钠68g，注射用水5000mL。xa0试验2组：依达拉奉3g，L-谷氨酸4.0g，L-半胱氨酸盐酸盐一水合物2g，氯化钠68g，注射用水5000mL。xa0试验3组：依达拉奉3g，苹果酸4.0g，L-半胱氨酸盐酸盐一水合物2g，氯化钠68g，注射用水5000mL。xa0试验4组：依达拉奉3g，枸橼酸3.67g，L-谷氨酸0.33g，L-半胱氨酸xa0盐酸盐一水合物2g，氯化钠68g，注射用水5000mL。xa0试验5组：依达拉奉3g，枸橼酸3.63g，L-谷氨酸0.363g，L-半胱氨酸盐酸盐一水合物2g，氯化钠68g，注射用水5000mL。xa0试验6组：依达拉奉3g，枸橼酸3.20g，L-谷氨酸0.80g，L-半胱氨酸盐酸盐一水合物2g，氯化钠68g，注射用水5000mL。xa0试验7组：依达拉奉3g，枸橼酸2.97g，L-谷氨酸1.03g，L-半胱氨酸盐酸盐一水合物2g，氯化钠68g，注射用水5000mL。xa0试验8组：依达拉奉3g，枸橼酸2.86g，L-谷氨酸1.14g，L-半胱氨酸盐酸盐一水合物2g，氯化钠68g，注射用水5000mL。xa0制备方法：称取0.2g活性炭加注射用水调节器成糊状备用；称取氯化钠、有机酸、L-半胱氨酸盐酸盐一水合物，加入加热至70-80℃4500mL注射用水，搅拌溶解，再加依达拉奉搅拌溶解，加炭糊搅匀静置20分钟，过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜过滤，补加剩余注射用水，灌装到50ml输液瓶中，通N₂，熔封，121℃热压灭菌10分钟（表压压力0.03MP），得到依达拉奉输液剂。xa0试验方法：取上述制剂，在高温60℃、光照（5000lx）条件下放置10天，分别于5、10天后取样测定杂质和含量。xa0【含量测定】xa0照高效液相色谱法（中国药典2010xa0年版二部附录Ⅴxa0D）测定。xa0色谱条件与系统适用性试验xa0用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/Lxa0磷酸二氢铵溶液（用20%磷酸溶液调节pHxa0值至3.5）-甲醇（50xa0:xa050）为流动相；检测波长为245nm。分别取依达拉奉与杂质Ixa0对照品各适量，加甲醇溶解并稀释制成每1mlxa0中各约含0.5μgxa0的混合溶液，取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，依达拉奉峰与杂质Ixa0峰的分离度应大于8.0。xa0测定法xa0精密量取本品适量，用流动相稀释制成每1mlxa0中约含依达拉50μgxa0的溶液，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取依达拉奉对照品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1mlxa0中约含50μgxa0的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。xa0杂质I:xa0xa0化学名称：xa03,3’-二甲基-1,1’-二苯基-1H,1’H-[4,4’-联吡唑]-5,5’-二醇。xa0英文名称：xa03,3’-dimethyl-1,1’-Diphenyl-1H,1’H-[4,4’-Bipyrazolyl]-5,5’-diol。xa0【杂质测定】取制剂，用流动相稀释制成每xa01mlxa0中约含依达拉奉xa00.5mgxa0的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相稀释制成每xa01mlxa0中含依达拉奉xa00.5μgxa0的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液xa020μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的xa020％，精密量取供试品溶液与对照溶液各xa020μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的xa07xa0倍。杂质I含量小于等于0.1%，总杂质小于等于1.2%。xa0试验结果：见表3和表4。xa0表3xa0各试验组制剂高温试验结果xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>表2xa0各试验组制剂强光试验结果xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>试验结论：上述试验表明，采用乳酸、L-谷氨酸、苹果酸代替枸橼酸的药物组合物，其杂质I和总杂质的含量均不符合要求，而采用复合有机酸，即枸橼酸与L-谷氨酸，二者重量比在1:0.1-0.35范围呢，杂质I和总杂质的含量符合质量标准的要求，并且比单独使用枸橼酸的药物组合物，杂质I和总杂质的含量显著降低，充分说明使用一定重量比范围内的枸橼酸与L-谷氨酸（1:0.1-0.35），比单独使用枸橼酸的药物组合物，具有更加优秀的产品质量。xa0制备实施例xa0实施例1xa0依达拉奉30g，枸橼酸35g，L-半胱氨酸盐酸盐一水合物20g，氯化钠680g，注射用水50000mL。xa0制备方法：称取0.2g活性炭加注射用水调节器成糊状备用；称取氯化钠、枸缘酸、L-半胱氨酸盐酸盐一水合物，加入加热至70-80℃4500mL注射用水，搅拌溶解，再加依达拉奉搅拌溶解，加炭糊搅匀静置20分钟，过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜过滤，补加剩余注射用水，灌装到50ml输液瓶中，通N₂，熔封，121℃热压灭菌10分钟（表压压力0.03MP），得到依达拉奉输液剂。xa0实施例2xa0依达拉奉30g，枸橼酸40g，L-半胱氨酸盐酸盐一水合物20g，氯化钠680g，注射用水100L。xa0制备方法：称取0.2g活性炭加注射用水调节器成糊状备用；称取氯化钠、枸缘酸、L-半胱氨酸盐酸盐一水合物，加入加热至70-80℃4500mL注射用水，搅拌溶解，再加依达拉奉搅拌溶解，加炭糊搅匀静置20分钟，过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜过滤，补加剩余注射用水，灌装到100ml输液瓶中，通N₂，熔封，121℃热压灭菌10分钟（表压压力0.03MP），得到依达拉奉输液剂。xa0实施例3xa0依达拉奉30g，枸橼酸45g，L-半胱氨酸盐酸盐一水合物20g，氯化钠680g，注射用水100L。xa0制备方法：称取0.2g活性炭加注射用水调节器成糊状备用；称取氯化钠、枸缘酸、L-半胱氨酸盐酸盐一水合物，加入加热至70-80℃4500mL注射用水，搅拌溶解，再加依达拉奉搅拌溶解，加炭糊搅匀静置20分钟，过滤脱炭，0.22μmxa0微孔滤膜过滤，补加剩余注射用水，灌装到100ml输液瓶中，通N₂，熔封，121℃热压灭菌10分钟（表压压力0.03MP），得到依达拉奉输液剂。xa0实施例4xa0依达拉奉3g，枸橼酸3.63g，L-谷氨酸0.363g，L-半胱氨酸盐酸盐一水合物2g，氯化钠68g，注射用水100L。xa0称取0.2g活性炭加注射用水调节器成糊状备用；称取氯化钠、有机酸、L-半胱氨酸盐酸盐一水合物，加入加热至70-80℃4500mL注射用水，搅拌溶解，再加依达拉奉搅拌溶解，加炭糊搅匀静置20分钟，过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜过滤，补加剩余注射用水，灌装到100ml输液瓶中，通N₂，熔封，121℃热压灭菌10分钟（表压压力0.03MP），得到依达拉奉输液剂。xa0实施例5xa0依达拉奉3g，枸橼酸3.20g，L-谷氨酸0.80g，L-半胱氨酸盐酸盐一水合物2g，氯化钠68g，注射用水100L。xa0称取0.2g活性炭加注射用水调节器成糊状备用；称取氯化钠、有机酸、L-半胱氨酸盐酸盐一水合物，加入加热至70-80℃4500mL注射用水，搅拌溶解，再加依达拉奉搅拌溶解，加炭糊搅匀静置20分钟，过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜过滤，补加剩余注射用水，灌装到100ml输液瓶中，通N₂，熔封，121℃热压灭菌10分钟（表压压力0.03MP），得到依达拉奉输液剂。xa0实施例6xa0依达拉奉3g，枸橼酸2.97g，L-谷氨酸1.03g，L-半胱氨酸盐酸盐一水合物2g，氯化钠68g，注射用水100L。xa0称取0.2g活性炭加注射用水调节器成糊状备用；称取氯化钠、有机酸、L-半胱氨酸盐酸盐一水合物，加入加热至70-80℃4500mL注射用水，搅拌溶解，xa0再加依达拉奉搅拌溶解，加炭糊搅匀静置20分钟，过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜过滤，补加剩余注射用水，灌装到100ml输液瓶中，通N₂，熔封，121℃热压灭菌10分钟（表压压力0.03MP），得到依达拉奉输液剂。xa0加速试验xa0试验方法：取上述实施例制剂，在温度(40±2)℃、相对湿度75%土5%条件下存放，分别于1、2、3个月末取样。xa0【含量测定】xa0照高效液相色谱法（中国药典2010xa0年版二部附录Ⅴxa0D）测定。xa0色谱条件与系统适用性试验xa0用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/Lxa0磷酸二氢铵溶液（用20%磷酸溶液调节pHxa0值至3.5）-甲醇（50xa0:xa050）为流动相；检测波长为245nm。分别取依达拉奉与杂质Ixa0对照品各适量，加甲醇溶解并稀释制成每1mlxa0中各约含0.5μgxa0的混合溶液，取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，依达拉奉峰与杂质Ixa0峰的分离度应大于8.0。xa0测定法xa0精密量取本品适量，用流动相稀释制成每1mlxa0中约含依达拉50μgxa0的溶液，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取依达拉奉对照品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1mlxa0中约含50μgxa0的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。xa0杂质I:xa0xa0化学名称：xa03,3’-二甲基-1,1’-二苯基-1H,1’H-[4,4’-联吡唑]-5,5’-二醇。xa0英文名称：xa03,3’-dimethyl-1,1’-Diphenyl-1H,1’H-[4,4’-Bipyrazolyl]-5,5’-diol。xa0【杂质测定】取制剂，用流动相稀释制成每xa01mlxa0中约含依达拉奉xa00.5mgxa0的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相稀释制成每xa01mlxa0中含依达拉xa0奉xa00.5μgxa0的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液xa020μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的xa020％，精密量取供试品溶液与对照溶液各xa020μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的xa07xa0倍。杂质I含量小于等于0.1%，总杂质小于等于1.2%。xa0试验结果见表5。xa0表5加速试验结果xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="649"/>试验结论：上述加速试验表明，药物组合物中含有一定重量份的枸橼酸与L-谷氨酸，或者含有枸橼酸，杂质I和总杂质的含量符合质量标准的要求，与单独使用枸橼酸的药物组合物的比较，杂质I和总杂质的含量显著降低，充分说明使用一定重量比范围内的枸橼酸与L-谷氨酸（1:0.1-0.35），比单独使用枸橼酸的药物组合物，具有更加优秀的产品质量。xa0以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。xa0